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    公开号:WO1981002103A1
    申请号:PCT/JP1980/000011
    申请日:1980-01-28
    公开日:1981-08-06
    发明作者:K Yokoyama；H Okamoto；M Iwai；N Yamada
    申请人:Green Cross Corp；
    IPC主号:A01N1-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 移植器官灌流保存液お よ び保存方法
    [0003] 技術分野 本発明は、 移植器官の灌流保存法に関する も のであ
    [0004] { 一
    [0005] さ らに詳し く は、 '改変された リ ン ゲル溶液を基本塩 組成と した液と ア ルブ ミ ン及び液状フ ル ォ.口 カ ー ボ ン を混合 し、 移植器官の灌流保存液と して使用する方法 か らな る o
    [0006] 背景技術
    [0007] 近年において器官の移植に際しての器官の保存技術 の進展はめざま し く 特に腎保存技術の進歩は死体腎.移 植の普及を益々促進している。 この進步 は主と してそ の保存液の改良に負 う と ころが多い o 例えば臨床的に 用いられている腎移植のための腎の保存法は、 低温浸漬 法 （Lancet^ 1219〜1222(1969)) と低温灌流保存法 Oncet
    [0008] 2 530(1907))に大別され、 前者は短時間の保存法と し て、 後者は長時間保存法 と して実用化されているが、 今後死体腎移植が普及するのに伴い、 その重要性を増 して く るのは長時間保存、 即ち灌流保存法である o
    [0009] 即ち死体腎移植においては、 不意の事故等に よ IT腎 が提供される場合が多いので、 提供される 腎と移植さ れる患者の間の組籙適合性が問題にな る し、 更に適合
    [0010] OMPI
    [0011] 、^ί、 WIPO - 患者の選出、 腎の輸送、 手術の準備等が死体腎の出現 か ら移植迄の間に行われなければ ら い o そめため、 え られた死体腎を出来るだけ長時間保存する必要があ る o 事実、 死体腎移植のための研究の一環と して、 腎 の長時間保存のための研究が盛んにおこ ¾われている。 その 目的の第一は、 灌流液の開発およ び改良である o 低温灌流保存が臨床的に多 く 用 られる'よ う に ¾つ たのはペル ツ ァ （Belzer) らの研究報告に始ま る
    [0012] (Lancet 556； (1907)) 。 彼らは血漿を凍結融解し、 フ ィ ダ リ ノ ー ゲ ンを出来るだけのぞいた低温沈澱血漿 を灌流液と して用い、 犬の腎を 7 2時間保存する こ と に成功 した o こ の報告以来腎の保存灌流液と しては低 温沈餒血漿が主と して用い られる よ う になった o '
    [0013] 1 9 7 4年、 ト レ ド - ペ レ イ ラ (Toledo-Pereyra)ら (Surg . Gynecol . Obs e ΐ . 1 5 8 9 0 1 〜 9 0 5
    [0014] ；.
    [0015] ( 9 7 4 ：))は、 シ リ 力 ゲルで処理した低温 ¾殺血漿 を調製 し、 従来の低温沈澱血漿中に残存していたフ ィ ブ リ ノ ーゲン の ^ - リ ボ フ。 口 テ ィ ンを完全に除去し、 更に不溶性月旨質画分 （insoluble fat frac ion) であ る ト リ グ リ セ ラ イ ドの量を 1メ に迄減少させた新しい 灌流液を開発 した o 従来の低温沈餒血漿が残存する フ イ リ ノ 一ゲ ン、 リ ポ プ ロ テ イ ンあるいは中性脂肪粒 子 ( fat globules ) に よ j 灌流中に塞栓 ( emboli ) を形成する危険性が高かったのに く らべ、 ト レ ド - ぺ レイ ラ らに よって開発されたシ リ カ ゲルで処理
    [0016] OMPI された低温沈澱血漿はそれらの危険性を著る し く 減少 させる も のであった o しかしこれら低温沈餒血漿に も 種々 の問題がある o その第一は調製法が完全には確立 されてい .い こ と であ ])、 そのため調製された血漿中 の組成がパ ラ ツ キやす く 一定の蛋白濃度、 電解質組成 の製品が調製されえない こ と—である o その第 2 は、 不 溶性脂質画分が完全に除去されていな ため灌流中に なお脂質塞栓が生成される危険性があ ] 、 その危険性 を少な く するために高価な膜酸素供給器を使用する必 要がある こ と である o 更にその第 5 は本質的な問題 と して重要であ ！）、 それは血漿中に含ま れている肝炎ゥ ィ ル ス の不活化操作である ό 0 °C、 1 0 時間の力 Π熱処 理が出来ないため、 肝炎ウ ィ ル ス感染の危険性を'と も う こ と である ο 低温沈餒血漿は確かに優れえ腎保存 用灌流液であるが上記 した よ う にい く つかの欠点を も つて ^る o
    [0017] 低温沈殺血漿の'欠点を補 う も の と して、 ア ル ミ ン 溶液を灌流液と して用い よ う とする試みが行われ、 実 験的には成功 している o 即ち、 グル ン ド マ ン ら
    [0018] ( ranspi . , 1 7 2 9 9 〜 5 0 5 ( 1 9 7 4 ) ) は 0 % 了 ル ブ ミ ン溶液を用い犬腎を灌流 し 9 ό 時間保存 に成功 した。 彼 らはク レデス リ ンゲル液に ό % ( w / V ：) 濃度に ヒ 卜 のア ルブ ミ ンを加えた灌流液を用い、 犬腎を低温 9 ό時間 灌流し保存 し、 保存腎を用いて 自家移植を行ない、
    [0019] 8 0 %以上の生着率をえた o これはア ル ミ ン溶液が 低温沈澱血漿 と十分に匹敵するにた ·る優れた灌流液で ある こ と を示 している o .
    [0020] 腎を長期保存するためには低温で一定のコ ロ イ ド浸 透圧を もった適性な電解質組成の灌流液と一定量の酸 素が必要である。 腎は低温に保存され 場合その酸素 消費量は通常に く らべて著る し く 低 く ¾ るが、 しか-し その機能を維持するためにはある程度の酸素が要求さ れる o
    [0021] レゥ" * ィ ( Levy ) の古典的研究 〔 American Journal pnysioiogy 1 9 7 1 1 1 1 - 1 1 1 4 ( 1 9 5 9)〕 の文献に よ る と 8 〜 1 0 °Cにおける腎の酸素消費量は ニ- 通常の約 2 0 %、 約 5 >« ノ ^ ノ分 と言われている o 従って、 腎保存においては灌流液を酸素飽和 し がら 灌流するのが一般的である o
    [0022] パー フ ルォ ロ - 飽和有機化合物 （ 以下 P F C とい う） は非常に良 く酸素を溶解する液体で乳剤の塑において、 酸素運搬体と して機能する o こ の P F C 乳剤の特性を 利用 し、 人工血液と しての開発研究が進め られている o P F C 乳剤は生体内において も、 ま た灌流の よ う な生 体外の系 （ in vitro ) において も酸素運擦体と して 良 く 機能する。 この性質は P F C 乳剤が保存腎の酸素 の運擦体と して利用 し う る こ と を示している も のであ る 0 P F C は酸素を良 く
    [0023] C.V.PI ' 溶解するだけで く 、 生物学的に も 不活性である こ と か ら、 その も の 自体に よ る組緣に対する直接的 毒性 は い o 従って腎保存用灌流液と して用いた と して も 毒性に関する問題は い o
    [0024] P F C 乳剤を用いて腎の灌流保存を行った研究は比 較的新 し く 1 9 7 5年のナ カャ （ Nakaya ) ら （Proceed - in g ο ΐ Symposium on perfluorocliemical artificial blood, Kyoto 1 9 7. 5 ； 1 8 7 〜 2 0 1 ) の実験には じま る o ナ カャ らは F C - 4 3乳剤 （ ノヽ0— フ ルォ 口 - 第三級プチル ァ ミ ン乳剤 ） を用い家兎腎を室温で 9時 間灌流 し、 腎の生存力を生化学的方法で検討 した o
    [0025] F c 一 4 3乳剤を用いて灌流した腎は対照の リ ン ゲル 溶液群に く らべ、 ミ ト コ ン ド リ ア の機能が良 く 維特さ -- れ、 糖解およ び糖質新生関違酵素 （gliiconoe gene tic key en z-/ e s )の活性も高 レベルに維持されて お ] 、 c - 4 5 に よ る酸素運搬が灌流腎の機能維持に対し 有効に作用 している こ と を示 した。 しか し、 彼らの研 究は生化学的 ¾面が主体であ ]) 、 保存腎の移植につい ては検討 し かった O P F C 乳剤で腎を灌流 し、 移植 後の成續について論じたのはべル コ ウ イ ッ （Be r c。wi ΐ z) の報告である （J . Surg . Res .2 0 .5 9 5〜 0 0 0
    [0026] ( 1 9 7 0 ))。彼はア ル ミ ンに よ ]9安定化した P F c 乳剤を用いて、 これに低温沈澱血漿を加え、 犬胥を低 温で 2 4 時間灌流 し、 灌流腎の 自 家移植を行い、 移植 後の賢の生着について検討 した結果、 腎の生着率
    [0027] 0ΛΡΙ は F c - 4 3乳剤群では 5例全例 （ 1 0 0 % ) であつ たのに対'し、 F C - 4 5 を除いた対照群では 8例中 5 例 （ 0 2 % ) であ ] 、 F C - 4 5系が有意に良好な成 績を示した o
    [0028] 以上の 2報告は、 P C 乳剤が低温、 室温と.も に腎 の保存用灌流液と して有効である こ と を示している o しか し、 これらの報告はいづれも保存期.間が短か く 、 実用性の面で十分に満足 し う る ものでは o 特にべ ル コ ウ イ ッ の調製 したア ルブ ミ ン を含む乳化した F C - 4 5乳剤は乳剤の安定性が悪く 、 製剤と して も規格化 される も のを調製しえ ¾い と い う 欠点がある o そこで、 我 々 は移植器官特に腎を長時間保存 し う る P F C 含有 移植器官灌流保存液について検討し本発明を完成'した ο· 発明の開示
    [0029] 本発明の 目的は移植器官の有効な保存を長期間 ¾ し う る ？ F C 保存液お よ び保存方法を提供するにある ο か く して本発明に よ ]) カ リ ゥ 厶 イ オ ンを 8 - 2 0 mEq / ^ の濃度に有する こ と において改変された リ ン ゲル溶液およ びその中に、 溶解されたア ル ブ ミ ン 、 お よび乳化された液状飽和パー フ ルォ ロ カ ー ボ ン化合物 よ る移植器官灌流保存液お よ びそれを用いる移楦 器官の灌流保存法が提供される o
    [0030] ο.νπ 発明を実施するための最良の形態
    [0031] 本発明で使用する改変された リ ン ゲ ル溶液と はその
    [0032] 基本と る リ ンゲル溶液は特に限定され.る も のではな
    [0033] く' 、 一般に使用される も のの他ロ ッ ク （ Locke) 、チ ロ
    [0034] ― F ( Tyrode ) 、 ァ 一 ノレ Ear 1 e ) 、 ハ ン ク ス
    [0035] ( Hanks ) 、 ク レ ス （ Krebs ) 等に よ ！）改良された
    [0036] リ ン ゲ ル溶液を も用い う る。 改変された,点はこれ らの
    [0037] リ ン ゲ ル溶液において K+ 濃度を通常の リ ン ゲ ル液の
    [0038] それの濃度 4 〜 0 mEq よ ]) も大の 8 〜 2 0 mEq /
    [0039] ^好ま し く は 8 〜 1 5 mEq / ^ に含むも のである。 こ
    [0040] の濃度は、 細胞外液の濃度に よ 近似させるために決
    [0041] め られている o こ 'の濃度の選択は長時間灌流保存後の
    [0042] 移植器官特に腎臓の生 率の飛躍的な増大を招来する o この溶液の組成の選択の結果、 その浸透圧は 2 9 ！] 〜
    [0043] 5 0 0 m Osm £ ΡΗ 7·1 〜 7.7 ( 於 2 0 °C ) を示す ο 参考のため代表的な改変された リ ン ゲ ル溶液を通常の
    [0044] リ ン ゲ ル溶液の組成の指標である血漿中の塩類の組成
    [0045] と と も に表 1 に示す ο
    [0046] OV-P! 、, 表 1 改変 リ ン ゲル溶液の
    [0047] 組成例 （ 電解質組
    [0048] 用いられる改変リンゲル溶液 通常の血漿 κ + 11 8 10 5
    [0049] Mg 7 2 ό 2
    [0050] Ca 5 c - 118 105 15 105
    [0051] HCO 3 5 27 10 27
    [0052] HPO 4 2 2 101 2
    [0053] SO 4 7 6
    [0054] グル 3 ス 55 159 ラクトース 5 5
    [0055] ※単位は mEq / β
    [0056] 'A-. %
    [0057] .本発明の移植器官の灌流保存液は、 予か じめ調製さ れた P P C の改変 リ ン 'ゲル溶液中のェ マ ルジ ヨ ン と ァ
    [0058] ' ル ブ ミ ン と を改変 リ ン ゲル溶液に混合 し、 それぞれ
    [0059] P F C お よ びアル ミ ン ついての濃度を這当に ¾ る よ う .に して作られる o
    [0060] ' 用い られる P F C のェマ ルジ ヨ ンは、 酸素吸収能を 有する液状パー フ ル ォ ロ カ ー ボ ン化合物,を例えば U · S ,
    [0061] Paten 5， 9 5 8, 0 1 4 、 3， 9 1 1 , 1 3 8 、
    [0062] 5,9 6 2,4 5 9 お よ び西 ドィ ッ国特許出願 D T - o s · 2 0 5 0 5 8 (^ どに記載される方法に よ ！） 調製さ れ公知である ο 更に詳細には、 これちの文献にはパー フ ル ォ D カ ー ボ ン化合物が、 乳化剤と して の ホ ス ホ リ ピ ドおよ び乳化補助剤と しての c8 〜 c22 の脂肪酸
    [0063] ( U.S . Patent 3,9 ό 2, 4 3 9 ) 、 非ィ. オ ン乳化剤と してのポ リ オキ シ エ チ レ ン - ポ リ オ キ シ フ。 口 ヒ0 レ ン共 重合体 （ 分子量 2，0 0 0 - 2 0，0 0 0 ) (- U. S , Paten 5, 9 1 1， 1 5 8 ) Λ ポ リ オ キ シ エ チ レ ン ア ル キ ルェ 一テ ルま たはポ リ 才 キ シ ァ ノレ キ ノレ ア リ ノレ エ ー テ ル、 ま たは上記の脂肪酸、 非イ オ ン性乳化剤お よ び上記乳化 助剤 ( West German Pa en Applicati on D T - o s AS. 2 ό δ 0 5 8 9 ) の使用に よ.！）安定なエ マネ ジ ヨ ン に乳化され、 人工血液と して用い られる こ とが開 不 れ ο
    [0064] 乳化されるパー フ ルォ 口 カ ー ボ ン化合物は、 必要量 の酸素を吸収し且つ移植器官に損傷を与えない あればよ く 、 全体と して 9 - 1 2 個の炭素原子を有す 'る液状飽和パ一 フ ルォ 口 カ ー ボ ン化合物であつて、 少 な く と も 1 個の麁'和脂肪族環、 ヘテ ロ 璟 （ ヘテ ロ原子 · は窒素ま たは酸素原子 ） 、 脂肪族タ ー シ ャ リ ア ミ ン又 は脂肪族エ ー テ ルを形成する も のである o
    [0065] 本発明に使用されるノ、。 一 フ ルォ ロ カ 一ボ ン の第 1 の 群 ノ ー フ ジレオ ロ ア ノレ カ ンヽ ノ ー フ ノレ才 ロ シ ク 口 ア ル カ ンま たはノ ー フ ノレ才 ロ ( ァ ノレ キ ノレ シク ロ ア ル カ ン ) であって、 例えばノヽ。 一 フ ルォ 口デ カ ン及びノヽ。一フ ルォ 口 ドデカ ンの よ う なハ0—フ ルォ ロ （ c 9— 1 2 ア ル カ ン ） 、 ノヽ0 -— フ ルォ 口 ' ( メ チ ノレ フ。 口 ヒ0 ノレ シ ク 口 へ キ サ ン ) 、 ノ ー フ ノレ才 ロ ( フ チ ノレ シ ク ロ へ キ サ ン 、 ノ ー フ ノレ 才 口 ( ト リ メ チ ノレ シ ク ロ へ キ サ ン ) 、 ノ ー フ ノレオ 口 ( 'ェ チ ルフ。 口 i ル シ ク 口 へ キ サ ン 及び ー フ ノレオ ル ( ペ ン チ ル シク ロ へキサ ン ） の よ う ¾ ノヽ0 フ ル才 ロ （ c 一5 ア ル キ ル シク 口 へキサ ン ） ヽ 及びハ0—フ ルォ ロ デ力 リ ン、 ハ0—フ ルォ ロ （ メ チルデカ リ ン ） 及びハ。 一 フ ルォ 口 （ ジメ チ ルデ カ リ ン ） が挙げ られる 0
    [0066] 第 2 の群は、 ハ。一フ ルォ ロ （ ア ル キ ル飽和へテ ロ 環 式化合物 ） であって、 例えばノ、。一フ ルォ ロ （ チル テ ト ラ ヒ ド ロ ヒ。 ラ ン ） 及びハ0 — フ ル ォ ロ （ へ キ シ ルテ ト ラ ヒ ド ロ ヒ。 ラ ン ） の よ う ノヽ0 — フ ルォ ロ （ ア ル キ ルテ ト ラ ヒ ド ロ ヒ0 ラ ン ） 、 ハ0 フ ルォ ロ （ ペ ン チ ルテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ) 、 ノ ー フ ル ォ ロ （ へ キ シ ノレテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン ) 及びゾ 一 フ ノレ 才 ロ ( へ フ。チ ノレ テ ト ラ ヒ ド ロ
    [0067] ( フ ラ ン ） の よ う ノ ー フ ル ォ ロ （ ア ル キ ルテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン ） 、 ー フ ル 才 ロ （ N - ペ ン チ ル ビ ペ リ ジン） ノヽ。一フ ル才 ロ （ N キ シ ル ビ ペ リ ジ ン ） 及びノヽ。ー フ ル才 ロ （ N - ブチル ビ ペ リ ジ ン ） の よ う ノヽ0—フ ル ォ 口 （ N - ァ ノレ キ ノレ ヒ0 ペ リ ジ ン ） 、 及び 一フ ル 才 ロ
    [0068] ( N - ペ ン チ ノレ モ ノレ フ 才 リ ン ) 、 ノ ー フ ル才 ロ ( N - へ キ シ ルモ ノレ フ 才 リ ン ) 及 び ノ ー フ ル 才，口 （ N - へ つ。 チ ノレ モ ル フ ォ リ ン ） の よ う ： ¾ ノ ー フ ル 才 ロ （ N - 了 ル キ ルモ ル フ ォ リ ン ） が挙げられる ο
    [0069] 第 3 の群は、 パ ー フ ルォ ロ （ ト リ プチル ァ ミ ン ） 、 -ノ 一 フ ノレオ 口 ( シ ェ チ ノレ へ キ シノレ 了 ミ ン ) 、 ノ ー フ ノレ ォ ロ （ ジ フ。 口 ル チ ル ァ ミ ン ） 及びノ 一 フ ルォ 口 ( シ ェ チ ノレ シ ク 口 へ キ シ ノレ ア ミ ン ） の よ う ¾ ノ ー ヮ ノレ ォ .口 （ タ ー シ ャ リ ア ミ ン ） 、 ノ ー フ ルォ ロ （ 5 , 8 一 ジォ キ サ - 2 ， 9 - ジ メ チルデ カ ン ） 、 ハ0—フ ルォ ロ ( 5 ， 7 - ジォ キサ - 2 ， 8 - ジ メ チ ルノ ナ ン ） 及び ハ。 一 フ ルォ ロ （ 4 ， ό - ジ ォ キ サ - 5 ， 5 - ジ メ チル ノ ナ ン ） の よ う ノ、。 一 フ ル才 ロ （ ジォ キ サ ア ル カ ン ） 即ちノ — フ ル ォ ロ ( ア ル キ レ ング、 リ コ 'ー ルジ ア ル キ ル エー テ ル ） が挙げ られる ο
    [0070] 調製 した改変 リ ン ゲル溶液中の P C の ェ マ ル ジ ョ ン は粒子の大き さ 0.0 5〜 0.5 ミ ク ロ ンを有 し、 PFC を 1 0 〜 5 0 い / マ ：) 乳化剤 2.0 〜 5 % ( -τ/ν ) そ して要すれば乳化補助剤 0.1 〜 1.0 1ο ( w / ) を 含み、 長期間、 安定に保存可能である ο 11/1 本発明の移植器官灌流保存液は、 用時上記の P F C
    [0071] C PJ
    [0072] 、4 12 乳剤と市販の牛ま たは人由来のア ル ミ ン と を上記の
    [0073] . 改変 リ ンゲル溶液と混合する こ と に よ P F C の濃度 が 7.5 - 1 2.5 ^ ( w / V ：) 、 そしてア ル ミ ン濃度 が 1 - 8 % ( / V ) と ¾ る よ う に調製される。 お 5 必要に応 じフ。 ロ カ イ ン塩酸塩、 へノ、。 リ ン 、 フ エ ノ キ シ
    [0074] ペ ンズァ ミ ン 、 イ ン シ ュ リ ン 、 デキサ メ サ ソ 一
    [0075] ( De xame tha soue ； De cadre 1 、 メ チノレ，フ0 レ ドニ ソ ロ —一 ― ( Me tliyl p r e dni s o 1 o e ) % 抗性物質およ び ゥ ロ キ
    [0076] ナーゼ どの薬剤を添加する こ とができ る o
    [0077] 10 上記の P F C の濃度範囲は灌流保存された器官め移
    [0078] 植後の生着に適当る範囲 と ·して決定され、 アル ミ ン の饞度はコ ロ イ ド浸透圧を調整 し生理的 張とするた めに決め られている o ' 本発明によ る移植器官の保存は通常の装置を用い常 15 法に よ ] 酸素に よ る飽和の も とに行なわれる o 例えば
    [0079] 2 5 % P F c 乳剤 4 0 0 m 、 改変 リ ン ゲ ル溶液 5 ό 0
    [0080] 改変 リ ン ゲル溶液中の 2 5 ヒ ト ア ル ミ ン溶液 2 4 0 をそれぞれ混合し全量 1 H と した後灌流装置 に加え、' メ ン ラ ン タ イ フ。あるいはパブ リ ングタ イ フ。 20 の才 キ シジ エ ネ一タ ーに よ ！） 混合ガス （ 9 5〜 9 8 ^
    [0081] o2 、 5〜 2 % co2) あるいは純酸素に よ ] 骸素加しつ つ移植器官に灌流する こ と に よ ]) 行なわれる 0 循環速 度は 1 5〜 5 0 - 腎 Z tr と し、 灌流液は流れ 速度 5 0 - 1 5 0 0 ^ Z min において 9 5 % o2- 5 % 25 co2 で才 キ シゲネ 一 ト される o 必要に応じ、 前記
    [0082] O.VLPI 13 薬剤を添加する o 尚 これら薬剤の添加に よ る灌流液の 悪化 （ deterioration) は こ ら い。 又、 灌流保存 に際し、 本液は市販の臓器保存装置の動脈側.貯器に入 れ搏動機に よ 再循環使用する こ と も可能である o 長 期保存に際しては適宜本液を交換するのが好ま しい o 本液は、 灌流保存用のみな らずペンチサージエ リ ーの 分野でも使用-しう る o . か く して提供された本発明の方法は、 移植器官をき わめて安全に長期間保存可能と し、 しかもその移植器 官の生着率はき わめて高率であ ] 、 実際の医療の分野 における実用性の面です ぐれた商業的成功を可能 とす る も ので る。
    [0083] 以下において本発明の灌流保存液の各成分の製法及 び本発明の灌流保存液の製造例を記す o . 本明細書お よ びク レ ー ム中に引用される シ ン ボ ル
    [0084] ( w / V ：) は、 生成液 1 0 0 ^をベー ス と した材料の 重量 （ グ ラ ム ） の量の割合を意味する o 製造例 1
    [0085] フ ルォ 口 カ ー ボ ン ェ マ ルジ ョ ン の調製
    [0086] ポ リ オ キ シ エ チ レ ンポ リ オキ シ ロ ピ レ ン共重合体
    [0087] ( 分子量 8， 5 5 0 ) δ 0 0 ^ を下記改変 リ ン ゲル溶液 8 ^ に溶解 し、 こ の液にハ。一 フ ルォ ロデカ リ ン 5 を 加え、 ミ キサーで攪拌し粗乳化液を製 した ο こ の粗乳 化液を噴射式乳化機 （ マ ン ト ン ゴ ー リ ン 社製 ） の液槽 に入れ循環させ、 2 0 0 〜 5 0 0
    [0088] _CV.FI 、4 、 . - • , 14
    [0089] ^ / en の高圧下で液温を 3 5 ± 5 °Gに保ちながら乳 イビを行った。 得 られた乳剤中のハ0 — フ ル 才' ロデカ リ ン 濃度は 3 1.5 % ( w / v ) であった o 遠心沈降法に よ つて測定 した平均粒子直径は 0.0 9 〜 0.1 であった o 本乳剤は 4 °C 0 か月保存にお て も粒子の粗大化はみ られず平一均粒子径はほ とんど変化し かった。
    [0090] ア ル ^ ミ ン の調製 ' ·
    [0091] 市販ア ル ミ ン と しての入血清ア ル ブ ミ ンを下記改 変 リ ン ゲ ル溶液で 2 5 ^ ( y V ) と して謂製し使用 した 0
    [0092] 改変 リ ン ゲル溶液の調製
    [0093] 改変 リ ン ゲル溶液と して、 · NaC^ 6.5 1 9 / i ^
    [0094] MgS04 0.4 9 / i KC 0.8 ^ / i 、 NaHCO^Q.2 '4 9/■ β 、 NaoHP04 0.1 ' 4 9 / β ^ グ、ル コ ー ス ό.Ο ^ Ζ の 割合で蒸溜水に溶解し、 電解質組成が、 Na+ 1 1 2 、 κ+ 1 1 、 M ++ 7 ゝ c£~ 1 1 8 、 HCO3 - 3 、 HPOA~~
    [0095] 2 、 S04—— 7 、 グ ル コ ー ス 3 5 ( 各単位は ESQ / β ) である溶液を調製 した ο
    [0096] 各調製液の混合
    [0097] 改変 リ ン ゲ ル溶液 5 7 0 ^及び液状フ ル才 ロ カ ーボ ン 3 5 0 / ^を混合し、 十分攪拌後滅菌器に よって
    [0098] 1 1 5 °C 1 2分間の加熱滅菌をお こない、 これに 100 ^の除菌沪過済みのア ル ミ ン溶液を混合 した o 該混 合溶液は、 1 〜 1 0 °Cで冷所保存され、 用時移植器官 の保存液と して利用される o
    [0099] r-v.p] 製造例 2
    [0100] フ ル ォ ロ カ ー ポ ン ェ マ ルジ ヨ ン の調製
    [0101] 平均分子量 ， 5 0 0 の ポ リ オキ シ エ チ レ ン才 ク チル エー テ ル 3 5 0 ^ を 8 の改変 リ ン ゲル溶液に溶解し、 こ の液に 4 0 ^ の大豆 リ ン脂質、 2 ^ の ォ レ イ ン酸力 リ ウ ムを加えて ミ キサ—一でかき まぜ、 懸濁液を調製し、 こ の液にハ0— フ ルォ ロ ト リ チ ル ァ ミ ン. 3 を加え ミ キサ一でかき まぜ粗乳化液を製した 0 この粗乳化液を 実施例 1 と 同様な操作に よつて乳化 し、 パイ アルに分 注 した後、 回転滅菌器で 1 1 5 °G、 2 分間加熱滅菌 を行った o 得 られた乳剤中のパー フ ル ォ ロ カ ー ボ ン濃 度は 2 9 . 7 % ( wノ V ) であった o 本乳剤は 4 ¾、 6 か月保存において も粒子の粗大化はみ られ かっ^ o - 各調製液の混合
    [0102] 製造例 1 において用い られた改変 リ ン ゲル溶液
    [0103] 5 5 ΰ m£、 ア ル ミ ン溶液 1 0 0 お よ び前記液状フ ルォ ロ カ ー ボ ン ェ マ ル ジ ヨ ンを 3 5 0 m と混合した o 該混合溶液は 1 〜 1 0 °Cで冷所保存され、 用時移植器 官の保存液と して利用される o
    [0104] 製造例 3
    [0105] ノヽ。一フ ル才 ロ デ力 リ ン の代 ] に、 ノ ー フ ルォ ロ メ チ ルプ ロ ピ ル シ ク 口 へ キ サ ンを使用する以外は製造例 1 を繰返 し、 同様の性状の保存液を作った ο
    [0106] 製造例 4 16 ノヽ。 一 フ ル ォ ロ デ カ リ ン の代 り に、 ノヽ。 一 フ ル オ ロ フ チ ル シ ク 口 へ キ サ ン、 ー フ ル 才 口 ト リ メ チ ル シ ク ロ へ キ サ ン 、 ζ ー フ ル 才 ロ ェ チ ル .プ 口 ル シ ク ロ へ キ サ ン ノ"？一 フ ル 才 ロ メ チ ルデ カ リ ン、 ノ ー フ ル 才 口 へ キ シ ル テ ト ラ ハ イ ド ロ ビ ラ ン 、 ノ ー フ ル ォ ロ ペ ン チ ル テ ト ラ ノ、 ィ ド ロ フ ラ ン 、 ノ ー フ ル 才 ロ へ フ0 チ ル テ ト ラ ノヽ ィ F 口 フ ラ ン 、 およびノヽ。 一 フ ルォ ロデ カ ン をそれぞれ使用 する以外は製造例 1 を く り かえ し同様の保存液を作つ た。
    [0107] 製造例 5
    [0108] 7ヽ0 — フ ルォ ロ デ力 リ ンの代 り にノ ー フ ルォ ロ Ν ， Ν - ジブチ ル モ ノ メ チ ル ア ミ ン 、 ノ 一 フ ル ォ ロ Ν ， Ν - ジ ェ チ ル ペ ン チ ル ア ミ ン 、 ノ ー フ ル 才 ロ Ν ， Ν - ジ'プ ロ ヒ° ルブチ ル ァ ミ ン 、 ノ ー フ ノレ オ 口 ト リ プ ロ ヒ0 ル ァ ミ ン ノ ー .フ ル ォ ロ Ν ， Ν — ジ ェ チ ル シ ク ロ へ キ シ ル ア ミ ン ノ ー フ ル ォ ロ Ν — ペ ン チ ル ビ ペ リ ジ ン 、 ー フ ル ォ ロ Ν - へ キ シ ル ピ ペ リ グ ン 、 ノヽ。 一 フ ル 才 ロ Ν - チ ル ビ ペ リ ジ ン 、 ノ ー フ ル 才 ロ Ν - ペ ン チ ル モ ルホ リ ン 、 ノ
    [0109] — フ ル 才 ロ Ν ^ キ シ ル モ ルホ リ ン ぉ よびノ ー フ ル ォ 口 Ν - へ： 7°チ ル モ ルホ リ ンをそれぞれ使用する以外製 造例 1 を く り かえ し同様の保存液を得た。
    [0110] 製造例 ό
    [0111] ノヽ。一フ ル才 ロデカ リ ン の代 り にノ 一 フ ル 才 ロ ト リ フ チ ル 了 ミ ン を もちいる以外は製造例 1 を く り かえ し、 同 様の性状の保存液をえた。 • - 17 製造例 7
    [0112] 分子量 8，5 5 0 の ポ リ オ キ シエ チ レ ン ポ リ ォ キ シプ ロ ピ レ ン共重合体の代 り に分子量 1 5,8 0 0 のものを もちいる以外は製造例 1 を く り かえ し、 同様の性状の 保存液をえた。
    [0113] 次に、 本発明で選択した各々 の組成の効果を実験動 物について灌流保存腎の移植において示す比較実験を あげる。
    [0114] 尙、 移植した腎の生着の有無は、 対側正常腎 摘出後 ； の移植腎の機能を観察する こ と に よ り 行なわれ表 5 中 の- E .F . ( early function ) は対側腎摘出後 2 日以内 に排尿の認められた例、 L.F . ( Late function ) ' は対側腎摘出後 2 日以内に排尿は認められなかつ'たが · その後徐 々 腎機能が改善 し、 ついには排尿が認めら れ生存した例、 ： N ( Necrosis ) は対側 腎摘出時にす でに移植腎が壊死してお り 対側腎の摘出をあき らめた 例、 又 A .T .N . ( A ) 〔 Acute t blarne cr o s i s
    [0115] ( Anuria ) は対側腎摘出後急性尿細管壊死を こ し、 全 く 排尿が認められずしたがって食欲もな く嘔吐 を く り かえ し、 ついには急性腎不全で死に致った例を それぞれ示している。 更に A.T .2 ( E ) 〔 Ac tut e tu¾lar necrosis ( Hematuvia J 〕 は、 血紫尿を排出 する急性尿細管壊死の結果死に致った例を示している。 又 N .F . ( no-function ) は檨能のない こ と を示す。 . 18
    [0116] P F C ェ マ ルジ ヨ ン中の P F C 澳度が高 く なれば ¾
    [0117] る 'ほど酸素運搬能は高 く るが低温では粘度の上昇が
    [0118] みられる こ と-か ら灌流保存に適した P F C 濃度を決定
    [0119] する こ と は必要不可欠な も のである ο 灌流時.の.至適
    [0120] P F C 濃度を決定する 目的で灌流液と しては従来低温
    [0121] 浸漬保存において最も 良い と される細胞内液類似の電
    [0122] 解質組成を もつ M.C .S . ( 改変コ リ ン溶液 . Modified -
    [0123] Collin' s Solution)〔THe ； Lancet 2 1 2 1 9〜
    [0124] 1 2 2 2 ( 1 9 6 9 ：)〕 ， を基本に とれに製造'例 2の フ ルォ ロ 力 一 ボ ン ェ マ ルジ ョ ン を加え 、 最終 ？ F C 濃度
    [0125] がそれぞれ 5、 7.5、 1 0 、' 1 2.5 、 1 5 % /マ )
    [0126] と なる よ う に調製 した灌流液で 5 〜 8 ¾ 2 4時間酸素
    [0127] 含有ガス （ 9 5 %.o2 、 5 co2) に よ る酸素飽和'（ 流 '.
    [0128] れ速度 5 D C！ 〜 5 0 Ό m£ / min ) の も と で移植器官 と しての腎臓の灌流保存実験を行った o 次いで各群 5匹
    [0129] の犬を用いて こ の灌流腎を自 家移植し、 移植後の腎の
    [0130] 生着の有無を、 移植後 1 週目 に正常対側腎を摘出 した
    [0131] それぞれの犬についてその後の生存日数を観察 し、 4.
    [0132] 週間以上生存した場合を生着とする こ と に よ ]9決めた o 4週間以上生存した犬は、 ほぽ 2週目 には血中 B U N
    [0133] ( 血漿尿素態窒素 blood urea nitrogem ク レアチ
    [0134] ニ ン レベ ル と も ほぼ正常 レペルを維持 してお ]) 、 その
    [0135] 間排尿が認め られている こ とから一応 4週間以上生存
    [0136] した犬は移植腎が生着している も の と判断 して よい o
    [0137] か く して、 至適 P F C ¾度を決定 した 0
    [0138] 、 ノ . . 19 一 実験は通常の方法に よ り 、 その手順を以下に略記す な o
    [0139] 麻酔 ： ペ ン トパルビ タ 一ルナ ト リ ウ ム の静脈注射（ 5 0
    [0140] ^ ）ハ ロ ェ タ ン及び酸素の気管内投与
    [0141] 4
    [0142] 腹 中央線切開
    [0143] 左部腎の手術摘出
    [0144] I
    [0145] 力ニュ ーレ揷入（尿管、 腎の動脈及び静脈,）
    [0146] 4
    [0147] 洗浄 （ 冷 M.C.S. 又は冷乳酸リ ンゲル液使用 ）
    [0148] i
    [0149] 灌流機に接続 （ 酸素飽和灌流液に 5〜 8 °Cにおいて
    [0150] 4 24〜7 2時間保持）
    [0151] 洗浄 （ M.C.S. 又は冷乳酸リ ンゲル液使用 ） 大 ||窩へ自家移植
    [0152] i '
    [0153] 対側腎の手術摘'出 *
    [0154] こ の結果は、 表 2 に示すが、 7.5〜 1 2.5 ^ ( V) で高い生着率を示 し、 特に最終 P F c 饞度が 1 0 1ο
    [0155] ( w / V ) の時に最も生着率が高かった。
    [0156] ^χ - -' / . -.PI
    [0157] I ' "wii-o 20
    [0158] 表 2 保存液中の PFC 濃度の移植器官への影響
    [0159] * 生存 ： 4週間以上生存した - 21 一方、 F c 濃度が 1 2.5 % ( w / v ) 以上、 即ち
    [0160] 1 5 ( / v ：) では全例と も 移植後の血流再開にと もる 血尿が認め られ 2週間以上生存した 2匹の犬に ついて も対側腎摘出後数日 間は血尿ぎみでその後、 こ の状態が改善され生存 した例であった o 以上の如 く 摘 出腎の灌流—保存には P F c 濃度が 1 0 % い /マ ) と
    [0161] る よ う に調製 した灌流液が最も 有効で,あ'る と結論づ けられた。
    [0162] 実験例 2 基本塩液 '
    [0163] 基本塩液の選択をおこ う ため長期低温灌流保存実 験を した o 基本塩液の選択対象と しては、 M. C . S ( 前 記-) 、 リ ンゲル溶液、 改変 リ ン ゲル溶液 （ 製造例 1 の 調整液 ） を検討し、 これの各々 に終濃度が 1 0
    [0164] ) と な る よ う に製造例 2 の ノ、。一フ ルォ ロ カ ーボンェ マ ルジ ヨ ンを、 お よ び終濃度 ό % に牛血清ア ル ブ ミ ン
    [0165] (Bovine serum a lbumi n )を混合 し灌流保存液と した 0 灌流実験は実験例 1 と同 じ手順に よ ]9 5〜 8 °C、 7 2 時間犬腎 （ 各 5例 ）を も ちいてお こ い、 灌流後自 家 移植に よ る血流再開に際 しての腎の血行動態、 腎の色 調、 腎の緊張度、 尿の排出、 移植 1 週間後の対側腎の 摘出に よ る症状等を検討 した o お、 灌流液量は全量
    [0166] 2 0 0 0 ^ と し、 7 2時間の灌流実験の間、 液は全 く 交換せず循環速度 1 5〜 1 8 ^ ^ ノ 111： に保持 し再 循環させ が ら実験を持続 した o その結杲は、 基本塩 液と して改変 リ ン ゲル溶液 （ M.R.S ) を用いた場合以
    [0167] Cf'PI 21/1 外、 いずれも、 き わめて悪
    [0168] 'く ひ or-Pi
    [0169] 、 22 く 特に対側腎の摘出 よって急性腎不全の症状を呈し、 1 0 日以内にほとんどが死亡した。 .一方、 M.R.S を用 いた場合は、 一例の死亡例もな.く きわめて良好 ^回復 した。
    [0170] 実験例 3 ア ル ブ ミ ン濃度
    [0171] この実験で使用 し.た灌流液は、 人ァ レ ブ ミ ンめ異な つた濃度を含む本発明の修正 リ ンゲル を媒質とする'.
    [0172] 1 0 p F c乳剤である。 実験例 1 の手順^従い犬の腎 臓を摘出 し、 5〜 8 °Gで 7 2時間酸素飽和された灌流 液中で保存した。 灌流速度は、 実験例 1·で使用 された と词じ酸素含有ガス （ 流れ速度 3 0 0〜 5 0 0 m£ /min ) でォ キ シゲネ ー シ ヨ ン のも と 1 5〜 1 8 Z Z時間 ^保持した。 保存後自家移植をな し、 その後、 週間-. で対側腎摘出をお こなった。 その後の症状を検討し'、 アル ブ ミ ン濃度の影響を調べた。
    [0173] 結果は表 3 に示される。 -
    [0174] 23
    [0175] 5
    [0176]
    [0177] 実験例 4 移植腎の低温長期灌流
    [0178] 犬腎を用いて移植実験を実験例 1 と 同様におこ つ た o 該腎を 5 〜 8 °Gの温度で 1 週間、 1 5 〜 1 8 ^ 9 / ^ の循環速度の灌流液中に保存 しその影響をみ た。 灌流液は基本瑋液と して製造例 1 の M.R. S を用い 23/1 - これに牛血清ア ル ブ ミ ンを濃度 ό % に混合し、 製造例 2 の ノ ー フ ノレ 才 ロ カ ー ポ ン エ マ ノレ
    [0179] ■ 24 ジ ョ ン、 お よびハ0— フ ル ォ ロ ト リ ブチ ル ァ ミ ン の代 り にハ。— フ ルォ ロデ力 リ ン を用いる以外は製造例 2.を.繰 返して製造 されたパー フ ルォ 口 力 一 ；ン ェ マ ルジ ン 各々 濃度 1 0 % ( w ) とな る よ う 加えて混合調製' した。 実験例 1 と 同様 して摘出腎.を灌流保存 1 週間 後に 自家移植し、 さ らに 1 週間後に対側腎の摘出 !：.お. こない症状を検討 した。 結果は表 4 であるが、 実験例 の生存動物のク レ アチニ ン及び B U N のプラ ズマ :レぺ ル は 3 週以内 正常範囲に完全 回復した。 - 表 4
    [0180] ： 25 実験例 5
    [0181] 実験例 1 と同様の手頃に よ ] 犬腎を用いて移植実験 をおこ った o 伹し該腎を室温 （ 1 8〜 2 2 ¾ ) で - 1 2時間及び 2 4時間、 4 0 〜 5 0 m ノ ^ Z の循 環速度 灌流液中に flow rate 3 0 0 〜 5 0 ^ M / min の混合ガスの酸素麁和の も とで保存し、 その影響 をみた o 灌流液は基本塩液と して製造例 1'の M.H.S. 、 液状フ ルォ ロ カ ーボ ン と して製造例 2の も のを濃度:： . 1 0 ( / V ) に、 ま た牛血清了ル ミ ンを濃度 ό
    [0182] （ w Z v ) に る よ う に加えて混合調製 した o 保存
    [0183] 1 -2時間及び 2 4時間後 '自家移植し、 さ らに 1 週間 後に対側腎の摘出をおこ い症状を検討 した o 結果は 表 5 であるが、 コ ン ト ロ ー ルと して P F C を添加 'しな かった場合及び比較と して基本塩液と して M. C . S .. を 用いた場合を も記載 した o
    [0184] ■'ΛϋΑ -；. 1 . 5
    [0185]
    权利要求:
    Claims
    - . · . 27 請求の範囲
    分散媒がカ リ ウ ム イ オ ンを 8 〜 2 0 mE q / の ' 濃度 改変された リ ンゲル溶液である こ と を特徵とす る、 乳化された液体のパー フ ルォ 口 カ ー ボ ン化合物及 5 びア ル ブ ミ ン よ り なる移植器官麁流保存液。
    " 2 Tル ブ ミ ン.を "！ 〜 8 % ( w/v ) 含有する請求の : 範囲 1 の液。 . . '
    5 含まれるパー フ ルォ ロ カ ー ボ ン化合物の濃度が ^ 7 .5〜 1 2 .5 % ( / ) である請求の範囲 1 め液。
    1 0 4 パー フ ルォ ロ カ ー ボ ンィヒ合物が 9 〜 1 2 個の炭 素教を有する請求の範囲 1 の液。 . '
    5 ハ。一 フ ル ォ ロ カ 一 ポ ン化合物が、 ア ル キ ル 3 〜 5 個の炭素原子を有するノ、0— フ ルォ ロ アルキル'シク -. 口 へ キ サ ン、 ノ ー フ ノレ オ 口-デ カ リ— ン、 ノ ー フ ノレ オ ロ メ
    15 チ ルデ カ リ ン、 ア ル キ ル 4 〜 ό 個の炭素原子を有す る ノ 一 フ ノレ オ 口 ァ ノレ キ ノレ ビ リ シ ン、 ァ ノレ キ ノレに 5 〜 7 個の炭素原子を有するノヽ。一 フ ルォ 口 ア ル キル モ ルホ リ ン 、 ノヾ 一 フ ノレ 才 ロ ト リ ア ノレ キ ノレ ア ミ ン 、 ノ 一 フ ノレ才 ロ f ジェチ ノレ シ ク ロ へ キ シノレ ア ミ ン ) 及びノ 一 フ ノレ 才 ロ
    2 0 ( ジォ キサ ア ル カ ン ） よ り な る群力 ら選ばれた少な く と も 1 員である請求の範囲 4 の液。
    6 乳化が分子量 2 , 0 0 0 〜 2 0 , 0 0 0 の ホ。 リ オ キ シ エ チ レ ン - ポ リ オキ シ フ。 ロ ピ レ ン共重合体、 ポ リ オ キ シ エ チ レ ン ァ ノレ キ ル エ ー テ ル又（' ホ。 リ ォ キ シ ア ル キ
    2 5 ル ァ リ ル エ ー テ ル、 又はそれと ホ ス ホ リ ピ ド との混合
    ■ .PI • 28 . 物に よ り 行なわれている請求の範囲 1 の液。
    7 '乳化が乳化補助剤と し ての c8 21脂肪酸の存.在 : において行なわれている請求の範囲 ό の液。
    8 ア ル ブ ミ ン、 カ リ ウ ム イ オ ン の量を 8〜 2 ΰ niEq/ liter の量に増加する こ と よ り 改変された リ ン ゲル 液及びパー ラ ルォ.口.力'一 ボ ン化合物の安定なェマ ルジ : ヨ ンを、 ア ル ブ ミ ン の濃度力 1 〜 8 % ( ^Λ' ：) そ して ' ノ、。 一 フ ルォ ロ カ ー ボ ン化合物のそれが 7 ·5 〜 1 2.5 %
    ( /V ) と な る よ う ^混合する こ と を特徵とする、 移 ： 植器官灌流保存液の製造方法。
    -9 灌流液が、 ア ル ブ ミ ン、 カ リ ウ ム イ オ ン の量が ：
    8 〜 2 0 mEq の量ま で増力 Dされ ¾ こ とに よって改 変された リ ンゲ ル液及びノ、0 — フ ルォ 口 カ ーポ、ン化'合物-.. の安定な ヱマ ルジ ヨ ン の混合物であ り 、 灌流液 基づ き、 ア ル ブ ミ ン の濃度が 1 〜 8 % ( w/v ) そしてノ ー フ ルォ ロ カ ー ボ ン化合物のそれが 7.5 〜 1 2.5 ^(w/ ) であ る こ と を特徵と する、 ォ キ シゲネ ーシ ヨ ン の も と パ 一 フ ルォ ロ カ 一 ボ ン化合物及びア ル ブ ミ ン を含有す る灌流液で器官を灌流する こ と よ り なる移植すべき器 官を保存する方法。
    ' -: ..'PI
    - ^
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